Miniatur-Gehirnmodelle helfen, Autismus zu verstehen

Mehrere hundert Gene sind mit Autismus-Spektrum-Störungen assoziiert. Manche Patienten sind nur leicht betroffen, andere haben schwere Behinderungen. Neben charakteristischen Symptomen wie Schwierigkeiten in der sozialen Interaktion und Kommunikation mit anderen Menschen sowie sich wiederholenden stereotypen Verhaltensweisen leiden Patienten mit Mutationen im CHD8-Gen häufig an geistiger Behinderung und Makrozephalie – einem ungewöhnlich großen Gehirn. Wie CHD8 diese Symptome verursacht, war lange unklar.

Winzige künstliche Gehirne

Da CHD8-Mutationen das Gehirn in einem sehr frühen Stadium seiner Entwicklung betreffen, hat es sich für Wissenschaftler als schwierig erwiesen, sich ein vollständiges Bild zu machen. In den letzten Jahren haben viele Forscher daher Mäuse als Modellorganismen verwendet, um besser zu verstehen, was vor sich geht. „Aber Mäuse, die eine CHD8-Mutation tragen, zeigten kaum die Symptome, die menschliche Patienten zeigen. Die Wirkungen bei Mäusen sind nicht mit denen beim Menschen vergleichbar. Wir brauchten eine Art menschliches Modell“, erklärt Professor Gaia Novarino.

Mit Mitarbeitern des Italian Human Technopole, des European Institute of Oncology und der Universität Mailand sowie des Allen Institute for Brain Science, USA, wandten sich Novarino und sein Team am ISTA Organoiden zu. Diese vereinfachten Miniaturversionen von Organen werden aus Stammzellen hergestellt, die die Fähigkeit haben, sich zu fast jedem anderen Zelltyp zu entwickeln. Durch die Schaffung der richtigen Umstände und den richtigen Input zur richtigen Zeit konnten Wissenschaftler Entwicklungsprozesse nachahmen, um linsengroße Versionen von Gehirngewebe zu erzeugen. „Organoide sind die einzige Möglichkeit, die menschliche Gehirnentwicklung in einem so frühen Stadium zu untersuchen“, sagt Bárbara Oliveira, Postdoktorandin in der Novarino-Gruppe und eine der Autoren der Studie.

CHD8-Mutationen stören das Gleichgewicht der Neuronenproduktion

In Petrischalen schuf das Team Gehirnorganoide mit und ohne Mutationen im CHD8-Gen. „Nach einer Weile konnten wir mit bloßem Auge sehen, dass die mutierten Organoide viel größer waren. Es war der erste Beweis, dass das Modell funktioniert“, beschreibt sein Kollege und Co-Autor, Doktorand Christoph Dotter. Wie Patienten mit einer CHD8-Mutation zeigten die Organoide Anzeichen einer Gehirnwucherung.

Als das Team einen Überblick über alle Zelltypen in den Organoiden verschafft, fällt etwas schon sehr früh auf: Die mutierten Organoide begannen viel früher mit der Produktion eines bestimmten Neuronentyps, der inhibitorischen Neuronen, als die Kontrollgruppe. . Die sogenannten exzitatorischen Neuronen wurden jedoch erst später produziert. Darüber hinaus produzierten die mutierten Organoide viel mehr proliferierende Zellen, die später eine größere Menge dieser Art von Neuronen produzierten. Insgesamt, so schlussfolgerten die Wissenschaftler, seien sie dadurch deutlich größer als Organoide ohne CHD8-Mutationen, die mit der Makrozephalie des Patienten korrelieren.

Beginnen Sie, unser Gehirn zu verstehen

Wie frühere Studien der Novarino-Gruppe zeigt ihre jüngste Studie, wie wichtig Zeit bei der Erforschung von Autismus ist. „Die Untersuchung zu unterschiedlichen Zeitpunkten gibt uns die Information, dass das, was man am Ende sieht, möglicherweise nicht das vollständige Bild der Entwicklung des Gehirns eines Patienten darstellt – viel mehr hätte vorher passieren können“, erklärt Novarino. „Wir haben immer noch ein begrenztes Verständnis dafür, wie sich unterschiedliche Bahnen auf die Gehirnfunktion auswirken.“ Um eines Tages Patienten mit einer CHD8-Mutation helfen zu können, müssen wir die Grundlagen der Gehirnentwicklung besser verstehen. Durch die Reproduktion der genetischen und klinischen Merkmale von Patienten mit ASD in Gehirnorganoiden konnte die Novarino-Gruppe einen wichtigen Beitrag leisten.

Veröffentlichung:

Carlo E. Villa, Cristina Cheroni, Christoph Dotter u. a. 2022. CHD8-Haploinsuffizienz verbindet Autismus mit vorübergehenden Veränderungen in Erregungs- und Hemmungsbahnen. Zellberichte. DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110615

Informationen zur Finanzierung:

Der Teil des ISTA-Projekts wurde durch Fördermittel des Horizon 2020 Forschungs- und Innovationsprogramms (ERC) der Europäischen Union und des Österreichischen Wissenschaftsfonds (FWF) unterstützt.

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