Coronavirus: Neuer Türöffner in die Zelle – Das Membranprotein Neuropilin-1 fördert den Eintritt von SARS-CoV-2 in menschliche Zellen

Infektionshelfer: Neben dem ACE2-Rezeptor und einem Cofaktor gibt es ein weiteres Protein, das dem Coronavirus den Eintritt in unsere Zellen erleichtert. Wenn Zellen dieses Neuropilin-1 auf ihrer Oberfläche haben, kann das Virus sie effektiver angreifen, wie Forscher in Science berichten. Dies könnte erklären, warum insbesondere Schleimhautzellen so anfällig für SARS-CoV-2 sind, obwohl sie nur wenig ACE2 tragen.

Für den Eintritt in unsere Zellen dockt das Coronavirus SARS-CoV-2 an Spike-Protein an einem bestimmten Rezeptor auf der Zelloberfläche. Dies Bindung zum ACE2-Protein öffnet den Weg zu den Zellen. Deshalb sind die Gewebe, die den ACE2-Rezeptor tragen – einschließlich der Schleimhäute – besonders anfällig für Infektionen die Nase, die Lunge, aber auch Zellen des Darms, Nieren oder Gehirn. Es ist auch bekannt, dass ein Cofaktor, das Protein TMPRSS2, beim Andocken als Helfer fungiert.

Warum ist SARS-CoV-2 viel virulenter als SARS?

Aber wie sich jetzt herausstellt, gibt es noch einen anderen Helfer im Spiel. Dies wurde von Ludovico Cantuti-Castelvetri von der Technischen Universität München und seinen Kollegen entdeckt, als sie die Frage untersuchten, wie sich SARS-CoV-2 von seinem Vorgänger SARS-CoV, dem Erreger von, unterscheidet SARS-Pandemie Obwohl beide Viren den ACE2-Rezeptor verwenden, war SARS weitaus weniger übertragbar und konnte nur die unteren Atemwege, nicht aber andere Gewebetypen betreffen.

Auf der Suche nach einer Antwort verglichen die Forscher das Spike-Protein der beiden Viren – und stellten einen Unterschied fest. „Das SARS-CoV-2-Spike-Protein unterscheidet sich von seinem älteren Verwandten durch die Hinzufügung einer Furin-Spaltstelle“, erklärt der leitende Autor Mikael Simons von der Technischen Universität München. Wenn sich das Spike-Protein zu diesem Zeitpunkt entfaltet, zeigt es eine spezifische Aminosäuresequenz. Wir wissen daraus, dass es an andere Rezeptoren auf den Zellen, die sogenannten Neuropiline, binden kann.

Schwere Infektion mit Neuropilin-1

Kann SARS-CoV-2 diese zusätzlichen Andockpunkte auch verwenden? Um dies zu verdeutlichen, führten die Wissenschaftler Zellkulturtests durch. Dazu setzen sie Zellen dem Virus aus, das entweder nur ACE2 und TMPRSS2, nur Neuropilin-1 oder alle drei Rezeptoren trägt. Das Ergebnis: Das Virus konnte die Zellen nicht allein mit Neuropilin-1 infizieren. Wenn jedoch Neuropilin zusätzlich zu ACE2 und TMPRSS2 vorhanden war, war die Infektionsrate signifikant höher als bei Zellen mit nur den beiden bekannten Andockstellen.

„Wenn Sie sich ACE2 als Eingangstür in die Zelle vorstellen, könnte Neuropilin-1 ein Faktor sein, der das Virus zur Tür leitet“, erklärt Simons. „ACE2 wird in den meisten Zellen in sehr geringen Mengen exprimiert. Daher ist es für das Virus nicht einfach, Türen zu finden, in die es eindringen kann. Andere Faktoren wie Neuropilin-1 scheinen notwendig zu sein, um dem Virus zu helfen. „Die Forscher schließen nicht aus, dass SARS-CoV-2 auch ohne ACE2 in Zellen eindringen kann, wenn die Viruslast sehr hoch ist.

Türöffner macht das Gewebe empfänglicher

Die helfende Rolle von Neuropilin-1 könnte daher erklären, warum das Coronavirus im Gegensatz zu SARS so viele verschiedene Gewebe und Organe angreifen kann. Da Neuropilin von vielen Zellen in der Schleimhaut und auch vom Nervensystem produziert wird, hilft es dem Virus, diejenigen Zellen zu infizieren, die nur wenige ACE2-besetzte Zellen haben.

Dies wird auch durch Untersuchungen von Gewebeproben von verstorbenen Covid-19-Patienten bestätigt: „Wir wollten herausfinden, ob mit Neuropilin-1 ausgestattete Körperzellen tatsächlich mit SARS-CoV-2 infiziert sind, und stellten fest, dass dies der Fall ist.“ , berichtet Simons. „Im Moment können wir jedoch nur über die molekularen Prozesse spekulieren, die eine Rolle spielen. Vermutlich fängt Neuropilin-1 das Virus ab und leitet es an ACE2 weiter. „“

Transport zum Gehirn

Das Neuropilin kann auch eine entscheidende Rolle beim Schmuggel von SARS-CoV-2 in das Nervensystem und das Gehirn usw. spielen Riechstörungen und neurologische Komplikationen auslösen. Tests mit Mäusen haben gezeigt, dass Neuropilin-1 den Transport von Pseudovirus-Nanopartikeln von der Nasenschleimhaut zum Zentralnervensystem ermöglicht. Als diese Nachahmungsviren, die an Neuropilin binden, den Tieren über die Nase verabreicht wurden, erreichten sie innerhalb weniger Stunden die Nervenzellen und Kapillargefäße des Gehirns.

„Wir konnten feststellen, dass Neuropilin-1 unter den Bedingungen unserer Experimente den Transport zum Gehirn fördert“, sagt Simons. Es ist jedoch noch unklar, ob dieser Prozess auch bei Covid 19-Patienten stattfinden wird. „Es ist sehr wahrscheinlich, dass dieser Transportweg bei den meisten Patienten vom Immunsystem unterdrückt wird“, sagt der Forscher.

Ausgangspunkt für neue Therapien?

Theoretisch könnte die Entdeckung dieses neuen Türöffners auch einen neuen Ansatz zur Abwehr des Coronavirus bieten. In den ersten Tests an Zellkulturen unterdrückte eine Blockade von Neuropilin-1 durch Antikörper eine Infektion der Zellen mit SARS-CoV-2.

Es müssen jedoch viele Tests durchgeführt werden, bevor diese Beobachtung zu einer möglichen Behandlung wird, wie die Forscher betonen: „Es ist derzeit zu früh, um zu spekulieren, ob die Blockierung von Neuropilin ein möglicher therapeutischer Ansatz sein könnte. Zukünftige Studien werden sich damit befassen müssen “, sagt Simons. (Wissenschaft, 2020; doi: 10.1126 / science.abd2985)

Quelle: Technische Universität München, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

21. Oktober 2020

– Nadja Podbregar